Jeszcze kilkanaście lat temu o termowrażliwych kanałach jonowych TRP (Transient Receptor Potential) wiadomo było niewiele. Próżno było też szukać informacji na ich temat w podręcznikach z medycyny czy farmakologii. Dziś nasza wiedza na ich temat jest na tyle duża, że pozwala prowadzić badania nad nowymi lekami, dla których kanały TRP stanowią punkt uchwytu. Są to leki, które mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu przewlekłego kaszlu. Część naukowców analizuje też jak na kanały TRP wpływają naturalne substancje, niekiedy stosowane w już dostępnych na rynku lekach.
Na początku roku w czasopiśmie „Respiratory Research” ukazał się przegląd systematyczny, opracowany przez zespół brytyjskich naukowców. Praca pod tytułem „Modulation of transient receptor potential (TRP) channels by plant derived substances used in over-the-counter cough and cold remedies” podsumowywała informacje z dostępnych publikacji na temat wpływu niektórych substancji na kanały TRP związane z takimi objawami przeziębienia jak kaszel czy ból. Autorzy skupili się przede wszystkim na substancjach pochodzenia roślinnego.
Badania nad kanałami TRP
Jedną z autorek przeglądu była dr Laura Sadofsky z Ośrodka Biomedycyny w Hull York Medical School. W swojej pracy skupia się ona obecnie na badaniu kaszlu i chorób układu oddechowego. Jej zespół badawczy interesuje się zwłaszcza rolą termowrażliwych kanałów jonowych (TRP) i receptorów purynergicznych w mechanizmie kaszlu i przebiegu stanów zapalnych dróg oddechowych.
Aktualnie dr Sadofsky prowadzi badania laboratoryjne z wykorzystaniem komórek i tkanek ludzkich w celu opracowania modeli ludzkich dróg oddechowych. Dzięki tym modelom badacze mają nadzieję lepiej zrozumieć zmiany zachodzące w układzie oddechowym w odpowiedzi na infekcje wirusowe, bodźce środowiskowe i środki farmaceutyczne. Ich badania pozwalają też zrozumieć mechanizm działania niektórych składników naturalnych (np. mentol, terpentyna, kamfora, olejek eukaliptusowy), które od lat występują w lekach na objawy przeziębienia i wykazują działanie przeciwkaszlowe.
W połowie września dr Laura Sadofsky była jednym z gości wydarzenia zorganizowanego dla europejskich mediów medycznych przez firmę Procter&Gamble. Odbyło się ono w fabryce maści Vicks VapoRub, znajdującej się niedaleko Frankfurtu, w niemieckim mieście Gross-Gerau. Dr Sadofsky opowiadała o swoich dotychczasowych badaniach i zaprezentowała pracę naukową, która już wkrótce doczeka się oficjalnej publikacji. Przy tej okazji mieliśmy możliwość porozmawiania z nią o tajemniczych kanałach TRP.
______
Łukasz Waligórski: Czym są kanały TRP? Przyznam, że studiując kilkanaście lat temu farmację, nie uczyłem się o nich. Czy to nowe odkrycie?
Laura Sadofsky: W sumie znane jest 28 kanałów TRP występujących u ssaków. Jeśli chodzi o te, które są istotne w kontekście takich objawów, jak kaszel i katar pierwszym, który został odkryty, był TRPV1. Odkryto go w latach 90., tak więc prawdopodobnie nie uczył się Pan o nich w trakcie swoich studiów. Podobnie zresztą jak i ja, w czasie swoich studiów. Nasza wiedza na ich temat cały czas się poszerza. Odkryliśmy TRPV1 i jego rolę w kaszlu. Później odkryliśmy, że także inne kanały TRP, które również są zaangażowane w jego indukowanie: TRPA1, TRPM8 i TRPV4.
Na czym polega ich działanie?
Kanały TRP są wrażliwe na zmiany temperatury i odgrywają istotą rolę w występowaniu kaszlu. Przykładowo TRPV1 jest aktywowany przez wysoką temperaturę, ale i kapsaicynę, czyli “gorący” składnik papryczek chili. Wiemy, że wdychanie kapsaicyny wywołuje kaszel. I faktycznie kapsaicyna jest wykorzystywana czasami do wywoływania kaszlu w badaniach nad nim. Kapsaicyna wywołuje kaszel i jesteśmy mocno przekonani, że odpowiada za to kanał TRPV1.
Z kolei kanał TRPA1 jest aktywowany przez olejek cynamonowy. Istnieje kilka badań, które udowodniły, że wydychanie olejku z cynamonu wywołuje kaszel. To upewnia nas w przekonaniu, to kolejny kanał, który ma istotną rolę w powstawaniu kaszlu.
Bardzo interesujący pod tym względem jest też kanał TRPM8. W przeciwieństwie do dwóch poprzednich, wydaje się, że jego aktywacja może redukować kaszel. Agonistą tego kanału jest na przykład mentol. A wiemy, że wdychanie mentolu pomaga złagodzić kaszel, co wykorzystywane jest w dostępnych bez recepty lekach.
Z kolei kanał TRPV4 to jedno z ostatnich odkryć w kontekście kaszlu. Aktywowany jest przez roztwory hipotoniczne. Sądzimy też, że jego aktywacja skutkuje wyrzutem ATP, które dołącza się do receptorów purynergicznych (P2X3) i wywołuje kaszel. Z tego też powodu trwają badania nad antagonistami receptorów P2X3, które wykazują duży potencjał kliniczny w leczeniu przewlekłego kaszlu.
Czy kanały te związane są tylko z odruchem kaszlu?
Kanały te wykazują także potencjalne działanie w przypadku innych objawów przeziębienia. Oprócz tego, że są receptorami kaszlu, to niektóre z nich odgrywają też rolę w powstawaniu bólu. Są wykorzystywane w identyfikowaniu na przykład bólu gardła czy bólu mięśni. Z kolei tak jak wspomniałam kanał TRPM8 aktywowany jest przez mentol. A jak wiemy mentol pomaga zmniejszyć uczucie niedrożności nosa. Dlatego też ten kanał jest przedmiotem naszego zainteresowania w obszarze łagodzenia objawów kaszlu i przeziębienia.
Jak pod względem farmakologicznym wygląda mechanizm działania tych kanałów? Jaka jest ich rola w wywoływaniu kaszlu?
To są kanały jonowe związane ze ścianą komórkową. W momencie aktywacji kanał otwiera się i wpuszcza do komórki kationy. To powoduje depolaryzację ściany komórkowej. Jeśli są to komórki nerwowe, to za pomocą tej depolaryzacji do naszego mózgu wysyłany jest sygnał mówiący, że natrafiliśmy na szkodliwy bodziec, nawet jeśli nie jesteśmy tego świadomi. To powoduje wyzwolenie odruchu kaszlu.
Gdzie zlokalizowane są kanały TRP, o których Pani mówi?
Jeśli chodzi o ich ekspresję i lokalizację, to znajdują się praktycznie w całym organizmie. Jak wspomniałam w sumie u ssaków zidentyfikowano 28 różnych kanałów TRP. Ich ekspresja bywa różna w poszczególnych organach.
Nas najbardziej interesowały te, które zlokalizowane są w drogach oddechowych. Istnieje wyraźna tendencja do rozmieszczenia ich w neuronach centralnych, które unerwiają drogi oddechowe. Oprócz tego niektóre z nich znajdują się w komórkach mięśni gładkich i komórkach nabłonka dróg oddechowych. Przykładowo kanały TRPV4 są zlokalizowane w komórkach nabłonkowych. Jeśli chodzi o ich dokładniejsze umiejscowienie, to bywa różnie. Na przykład kanały TRPM8 wiemy, że znajdują się głównie w jamie nosowej, jak i w drogach oddechowych. Wiemy, że tam się znajdują, bo mają związek z przekrwieniem jamy nosa.
Czy ich ekspresja związana jest z wiekiem? Na przykład czy dzieci mają ich więcej niż dorośli?
To bardzo ciekawe pytanie! Czy ich liczba zależy od wieku? Muszę przyznać, że nie znam na nie odpowiedzi. Będę musiała sprawdzić, czy ktoś to kiedyś zbadał. Bardzo wątpię, by taka informacja była na ten moment dostępna.
Podczas wydarzenia zorganizowanego przez firmę Procter&Gamble zdradziła Pani wyniki swoich najnowszych badań. Kiedy zostaną one opublikowane? Na czym polegały te badania?
Firma Procter&Gamble była na tyle uprzejma, by przesłać nam składniki swojego leku, w celu przebadania ich działania na kanały TRP. W naszych laboratoriach mamy całą linię komórkową, na której obecne są te kanały. Testowaliśmy na niej wspomniane składniki, badając sygnalizację wapniową, by zmierzyć aktywację i hamowanie kanałów. Wyniki i dane z tych eksperymentów zostaną wkrótce opublikowane.
To co na ten moment wydaje się mi najbardziej ekscytujące, to dane dotyczące ATP. W badaniu komórki nabłonkowe dróg oddechowych zainfekowaliśmy rhinowirusem – najpopularniejszym rodzajem wirusa wywołującym przeziębienie. Następnie leczyliśmy je składnikami, które przesłała nam firma P&G. Następnie stymulowaliśmy je roztworem hipotonicznym, który aktywuje kanał TRPV4 i zmierzyliśmy wyrzut ATP. Badaliśmy w ten sposób działanie poszczególnych składników Vicks VapoRub. W przypadku mentolu nie odnotowaliśmy statystycznie istotnej redukcji objawów infekcji. Ale olejek eukaliptusowy, kamfora i olejek terpentynowy indywidualnie, jak i połączenia trzech lub czterech składników, hamowały wyrzut ATP, wywoływany infekcją rhinowirusem.
Wyniki tego badania wkrótce będą opublikowane. Niedawno otrzymaliśmy wszystkie zgody, więc w ciągu najbliższych kilku tygodni powinny się one ukazać.
Bardzo dziękuję za rozmowę.
©MGR.FARM