Jakość snu w dobie koronawirusa SARS-COV-2. Melatonina a COVID-19

Obciążenie emocjonalne oraz zmiana stylu życia powodowane pandemią koronowirusa SARS-COV-2 powoduje wystąpienie u wielu osób objawów ze strony zdrowia psychicznego – między innymi pogorszenie jakości snu. Pierwsze opublikowane dane wskazują, że w trakcie medycznie nakazanej kwarantanny zaburzenia zasypiania i zbyt wczesne wybudzenie się ze snu może być obecne co najmniej raz w tygodniu nawet u 76% i 79% osób podczas, gdy u osób nie znajdujących się w izolacji odsetki te wynoszą 42% i 49%

Ogłoszenie przez Światową Organizację Zdrowia w marcu 2020 pandemii nowego koronawirusa oznaczonego jako SARS-CoV-2 spowodowało, że rządy w wielu państwach świata podjęły zdecydowane działania, aby chronić ludność przed zarażeniem i zachorowaniem na COVID-19 (Coronavirus Disease 2019), ostrą chorobę zakaźną układu oddechowego powodowaną tym wirusem. Głównym celem podjętych decyzji było zmniejszenie liczby zachorowań poprzez jak największe ograniczenie kontaktów ludności z innymi osobami.

Podjęto również szeroko zakrojone działania edukacyjne. Główny Inspektorat Sanitarny wprowadził dekalog zdrowego zachowania podczas epidemii koronawirusa obejmujący następujące punkty:

  1. Często myj ręce,
  2. Podczas powitania unikaj uścisków i podawania dłoni,
  3. Unikaj płatności gotówką, korzystaj z kart płatniczych,
  4. Unikaj dotykania oczu, nosa i ust,
  5. Regularnie myj lub dezynfekuj powierzchnie dotykowe,
  6. Regularnie dezynfekuj swój telefon i nie korzystaj z niego podczas spożywania posiłków,
  7. Zachowaj bezpieczną odległość od rozmówcy,
  8. Stosuj zasady ochrony podczas kichania i kaszlu,
  9. Odżywiaj się zdrowo i pamiętaj o nawodnieniu organizmu,
  10. Korzystaj ze sprawdzonych źródeł wiedzy o koronawirusie [1].

Dodatkowo w celu ochrony przed rozprzestrzenianiem się wirusa wprowadzono obowiązek zakrywania ust i nosa w sytuacji opuszczania swojego miejsca zamieszkania poprzez noszenie maseczek, przyłbic lub korzystanie z części odzieży np. szalików.

Tak szeroko wprowadzone regulacje są uzasadnione dużym zagrożeniem wywołania przez koronawirusa SARS-COV-2 ostrego śródmiąższowego zapalenia płuc, które może prowadzić do ostrej niewydolności oddechowej i śmierci. Według raportu WHO śmiertelność z powodu zachorowania na COVID-19 wynosi w skali świata około 3,5%, obserwuje się jednak znaczne różnice pomiędzy krajami powodowane strukturą wieku ludności, ogólnym stanem zdrowia społeczeństwa oraz jakością opieki medycznej w danym kraju. Najwyższy wskaźniki śmiertelności obserwuje się u osób starszych obciążonych chorobami somatycznymi np. schorzeniami układu krążenia [2].

Zagrożenia zdrowotne związane z zachorowaniem na COVID-19 nie są ograniczone tylko do układu oddechowego. Istotnym problemem w przypadku ciężkiego przebiegu COVID-19 jest ryzyko wystąpienia zaburzeń świadomości, szczególnie u osób starszych. Często występują również inne problemy zdrowotne związane ze zdrowiem psychicznym, np. pogorszenie jakości snu związane z odczuwaniem niepokoju z powodu zarażeniem SARS-COV2, utratą poczucia bezpieczeństwa zdrowotnego i ekonomicznego oraz zmianą codziennego rytmu życia, ograniczeniem czasu przebywania na zewnątrz i zmniejszeniem aktywności fizycznej powodowanymi koniecznością przebywania w miejscu zamieszkania.

Celem artykułu jest przedstawienie aktualnych zaleceń na temat utrzymania dobrej jakości snu i leczenia bezsenności w czasie trwania pandemii koronawirusa SARS-COV2.

CZYNNIKI REGULUJĄCE SEN I ZAPEWNIAJĄCE DOBRĄ JAKOŚĆ SNU

W warunkach fizjologicznych sen regulowany jest przez dwa główne mechanizmy – homeostatyczne zapotrzebowanie na sen i okołodobowy rytm snu [3]. Homeostatyczne zapotrzebowanie na sen jest tym większe, im dłuższy był okres aktywności w ciągu dnia, im aktywność fizyczna w ciągu dnia była wyższa, im krótszy był okres snu poprzedniej nocy i im krótsze były okresy spoczynku w ciąg dnia. Szczególnie silnie homeostatyczną potrzebę snu zmniejszają okresy odpoczynku i drzemki wykonywane w ciągu dnia po godzinie 15:00. Okołodobowy rytm snu najsilniej kształtowany jest poprzez przebywanie na zewnątrz lub w jasno oświetlonych pomieszczeniach w ciągu dnia. Jest natomiast osłabiany poprzez korzystanie z urządzeń elektronicznych emitujących z ekranów duże ilości światła niebieskiego lub przebywanie w jasnym świetle przed snem, a także korzystanie z takich urządzeń lub włączanie jasnego światła w ciągu nocy. Poza tym rytm snu jest silnie kształtowany przez stałą porę wstawania rano i aktywne rozpoczynanie dnia (higiena osobista, śniadanie, szybkie rozpoczęcie pracy lub innych aktywności), stały rytm posiłków, aktywności i spoczynku oraz interakcji z innymi osobami.

Konieczność przebywania w miejscu zamieszkania wymuszona nałożeniem kwarantanny lub wprowadzonymi ograniczeniami w poruszaniu się istotnie wpływa na liczne z tych czynników – ogranicza aktywność fizyczną, zmniejsza czas ekspozycja na światło dzienne. Ponadto osoby pracujące z domu mogą zmieniać swój rytm wstawania rano, a także rytm pracy, zostawiając np. cześć obowiązków na późny wieczór, dodatkowo zwiększając ryzyko pogorszenia snu. Brak konieczności wstania rano może też powodować późniejsze kładzenie się do snu.

Obok czynników regulujących potrzebę i rytm snu na jakość snu wpływają także stan psychiczny i zdolność do osiągnięcia odprężenia psychicznego przed snem. Istotnym czynnikiem ryzyka pogorszenia jakości snu związanego z pandemią SARS-COV2 jest zatem utrzymywanie się u wielu osób lęku, niepokoju, które są naturalnymi reakcjami emocjonalnymi pojawiającymi się w przypadku wystąpienia zagrożenia zdrowotnego. Zalecenia odnośnie utrzymania dobrej jakości snu muszą zatem uwzględniać także działania edukacyjne zmniejszające lęk społeczeństwa powodowany stanem pandemii i wskazywać na praktyczne sposoby jak radzić sobie z tym lękiem.

ZALECENIA ODNOŚNIE UTRZYMANIA DOBREJ JAKOŚCI SNU

W aktualnie opublikowanym dokumencie przygotowanym przez grupę ekspertów Europejskiego Towarzystwa Badań nad Snem zajmujących się terapią poznawczo-behawioralną bezsenności (European CBT-I Academy) zawartych jest szereg rekomendacji, które umożliwiają utrzymanie dobrej jakości snu [4]. Można je podzielić na trzy grupy:

  1. Zalecenia ułatwiające utrzymanie powiązania sypialni i łóżka ze snem, zrelaksowanie się przed snem i zmniejszające lęk odczuwany w związku z pandemią:

    1. Jeśli pracujesz lub uczysz się w domu i masz taką możliwość, nie wykonuj tych czynności w sypialni. Staraj się rozdzielać czas przeznaczony na pracę od czasu wolnego także poprzez swój ubiór.
    2. Używaj łóżka tylko dla snu i aktywności seksualnej. Kładź się do snu tylko, jeśli czujesz się senny.
    3. Wykonuj tylko znane i relaksujące zajęcia przed snem: np. czytaj książki, słuchaj muzyki, rozmawiaj z najbliższymi, unikaj oglądania programów informacyjnych oraz programów, które poruszają Cię emocjonalnie.
    4. Ogranicz czas, który spędzasz na zapoznawaniu się z informacjami i wyszukiwaniu wiadomości o COVID-19.
    5. Znajdź ciekawe rzeczy i aktywności, które odwrócą Twoją uwagę od pandemii, staraj się zająć czynnościami, które znasz i lubisz wykonywać.
    6. Jeśli masz więcej czasu wolnego i masz środki, aby to sfinansować, wprowadź zmiany w Twoim miejscu zamieszkania. Zapewnij sobie więcej komfortu, a w szczególności zadbaj o to, aby Twoja sypialnia była przytulna, cicha, ciemna i umożliwiała sen w niższej, ale komfortowej dla Ciebie temperaturze.
    7. Wykonuj rozmowy telefoniczne i korzystaj z mediów społecznościowych, aby dzielić się Twoimi obawami z rodziną i przyjaciółmi, ale wspieraj też bliskie osoby poprzez przekazywanie im pozytywnych informacji związanych ze zwalczaniem pandemii. Poruszaj w tych rozmowach też inne tematy, niezwiązane z pandemią, najlepiej o treści humorystycznej.
    8. Nie zabieraj telefonu i urządzeń elektronicznych do sypialni; najlepiej wyłącz je co najmniej 30 minut przed pójściem spać, aby zmniejszyć zakłócenia snu powodowane ekspozycją na światło, przychodzącymi powiadomieniami i pokusą, aby odpowiadać na nadchodzące wiadomości i posty.
    9. Zaplanuj krótkie (np. 15-minutowe) okresy w ciągu dnia i tylko podczas nich zapoznawaj się oficjalnymi, aktualnymi komunikatami na temat pandemii. Korzystaj tylko wiarygodnych i rzetelnych źródeł informacji. Staraj się myśleć o obecnej sytuacji tylko podczas tych okresów, jeśli jest to dla Ciebie korzystne, zapisz swoje przemyślenia. Unikaj takich czynności przed snem i w nocy.

  2. Zalecenia zwiększające potrzebę i głębokość snu

    1. Zachowaj typową dla Ciebie długość snu.
    2. Unikaj odpoczywania w pozycji leżącej i drzemek po godzinie 15:00.
    3. Ćwicz regularnie, co najmniej 30-60 minut dziennie, najlepiej w świetle dziennym.
    4. Nie pij kawy po godzinie 15:00, unikaj picia alkoholu i spożywania ciężkostrawnych posiłków w ciągu 3 godzin przed snem.

  3. Zalecenia wzmacniające rytm snu

    1. Utrzymuj regularne pory kładzenia się do snu i wstawania rano.
    2. Ustal pory snu zgodnie z Twoim rytmem biologicznym, wysypiaj się i nie zarywaj nocy, tak abyś nie musiał potem ich odsypiać.
    3. Staraj się przebywać w naturalnym świetle w ciągu dnia, szczególnie dbaj o to rano. Jeśli nie jest to możliwe dbaj o jasne oświetlenie pomieszczeń, w których przebywasz w ciągu dnia, natomiast unikaj jasnego światła wieczorem.
    4. Jeśli jesteś mniej aktywny w ciągu dnia, ogranicz ilość spożywanych pokarmów, ale staraj się jeść o typowych dla Ciebie porach i nie później niż później niż dwie godziny przed snem.
    5. Pracuj i ucz się w godzinach, które zwykle spędzałbyś w pracy, na uczelni lub w szkole. Wieczorem zaplanuj odpoczynek.
    6. Kontaktuj się z innymi ludźmi telefonicznie i za pośrednictwem telefonu w ciągu dnia, wieczór zarezerwuj dla osób Ci najbliższych.

ROLA LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami podstawową formą leczenia przewlekłej bezsenności jest terapia poznawczo-behawioralna bezsenności (cognitive behavioral therapy of insomnia, CBT-I). Obejmuje ona szereg interwencji, które stosowane łącznie skutecznie przywracają dobrą jakość snu poprzez wzmocnienie mechanizmów regulujących sen. Podstawowe oddziaływania wykonywane podczas takiej terapii to: technika ograniczenia czasu snu (czasu spędzanego w nocy w łóżku), technika kontroli bodźców, techniki relaksacyjne, restrukturyzacja poznawcza. Ponadto w ramach psychoedukacji każda osoba cierpiąca z powodu bezsenności otrzymuje podstawowe wiadomości na temat fizjologii snu oraz higieny snu [5]. Samo przestrzeganie higieny snu nie jest jednak skuteczną metodą leczenia bezsenności przewlekłej. Jako pojedyncza interwencja jest ona zalecana tylko dla osób zdrowych w celu zachowania dobrej jakości snu.

Leczenie farmakologiczne może być stosowane w leczeniu krótkotrwałych zaburzeń snu (czyli bezsenności przygodnej o czasie trwania do kilku dni i bezsenności przewlekłej o czasie trwania do kilku tygodni) oraz w leczeniu przewlekłej bezsenności, jeśli terapia poznawczo-behawioralna nie jest wystarczająco skuteczna lub bezsenności towarzyszą inne schorzenia, które ograniczają skuteczność leczenia niefarmakologicznego.

W leczeniu krótkotrwałym (czyli przez 2-4 tygodnie) lub jako leki przyjmowanie doraźnie (czyli nie częściej niż 3-4 razy w tygodniu) stosowane są leki nasenne – zaleplon, zolpidem i zopiklon lub pochodne benzodiazepiny, z których najbardziej zalecany w leczeniu bezsenności jest temazepam. W przypadku konieczności dłuższego i codziennego podawania leków często stosowane są również leki przeciwdepresyjne, szczególnie wtedy, gdy obecne są objawy depresyjne, nawet łagodne o nasileniu subklinicznym. Do leków przeciwdepresyjnych poprawiających jakość snu zaliczamy agomelatynę, doksepinę, mianserynę, mirtazapinę i trazodon. W dalszej kolejności wykorzystywane są sedatywne leki przeciwpsychotyczne i przeciwhistaminowe [6].

Sami pacjenci często korzystają z leków dostępnych bez recepty, preparatów zawierających kozłek lekarski (walerianę), melisę oraz z melatoniny.

DZIAŁANIE MELATONINY

Melatonina jest lekiem zalecanym do leczenia zaburzeń rytmu snu, zarówno endogennych np. zaburzenia z opóźnioną fazą snu i czuwania, jak i egzogennych np. zaburzeń snu związanych z pracą zmianową lub zmianą stref czasu [7,8]. Forma o przedłużonym uwalnianiu (niedostępna w Polsce) jest także zarejestrowana również do leczenia bezsenności u osób w wieku od 55 r.ż. Obok wpływu melatoniny na rytm i jakość snu w badaniach naukowych już od kilkunastu lat zwracano również uwagę na inne działania tego leku – działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne oraz immunostymulujące. Wskazywano, że może ona być stosowana w leczeniu ciężkich infekcji, a nawet sepsy (ogólnoustrojowego zakażenia wywołane najczęściej bakteriami oraz ich toksynami, rzadziej wirusami i grzybami) [9], a także ciężkich infekcji wirusowych [10]. Korzystne działanie melatoniny w tych stanach obejmuje zmniejszenie intensywności reakcji zapalnej i toksycznego uszkodzenia tkanek w wyniku zmniejszenia syntezy cytokin prozapalnych, zapobiegania uszkodzeniom oksydacyjnym, hamowania ekspresji genów uczestniczących w reakcji przeciwzapalnej.

To dodatkowe działania melatoniny sprawiły, że w kilku aktualnie opublikowanych pracach zwrócono uwagę, że może być ona preferowana formą leczenia zaburzeń snu w czasie pandemii zarówno u osób zdrowych, jak i tych chorujących na COVID-19, także u najciężej chorych pacjentów w oddziałach intensywnej terapii [9,11–15].

Stosowanie melatoniny u osób zdrowych zgłaszających obecnie złą jakość snu jest uzasadnione tym, że wiele z tych cierpi na pogorszenie jakości snu w związku z utratą codziennego, zwykłego rytmu aktywności. Prowadzi to do zaburzenia synchronizacji rytmów okołodobowych różnych procesów fizjologicznych, które wpływają na jakość snu. Jest to nie tylko okołodobowy rytm snu i czuwania, ale też rytmy wydzielana hormonów, aktywności układu nerwowego autonomicznego lub temperatury głębokiej ciała. Melatonina jest lekiem przywracającym synchronizację tych rytmów, a jej działanie jest tym skuteczniejsze, im bardziej przestrzegane są opisane powyżej zalecenia odnośnie leczenia niefarmakologicznego dotyczące unikania ekspozycji na światło wieczorem i w nocy, utrzymywania stałych pór snu, szczególnie pory wstawania rano, i pór innych czynności, na przykład posiłków. We wskazaniu leczenia zaburzeń zasypiania i złej jakości snu melatonina jest stosowana zwykle godzinę przed snem przez okres 3-6 tygodni w dawce 3-5 mg (melatonina o natychmiastowym uwalnianiu) lub 2 mg (melatonina o powolnym uwalnianiu).

MELATONINA U CHORYCH NA COVID-19

Melatonina jest także wskazywana jako leczenie, które można rozważyć w celu leczenia bezsenności, ale też zaburzeń świadomości u osób chorujących na COVID-19. W tym wskazaniu melatoninę stosuje się zwykle w wysokich dawkach 5-10 mg. Argumentem przemawiającym za leczeniem bezsenności melatoniną u osób z zagrożeniem niewydolnością oddechową jest wysokie bezpieczeństwo takiego leczenia. W kontekście ciężkich zakażeń układu oddechowego najbardziej istotny jest brak hamowania przez melatoninę czynności ośrodka oddechowego, które to działanie może być w niewielkim stopniu obecne w przypadku stosowania leków nasennych [6]. Leki nasenne są w związku z tym przeciwwskazane u chorych z poważnymi chorobami układu oddechowego, nie tylko zapalnymi, ale też np. u osób z zaburzeniami oddychania w czasie snu (zespołem bezdechu sennego).

Drugim powodem dla stosowania melatoniny u ciężko chorych na COVID-19 osób są dodatkowe efekty działania leku, wskazane powyżej działanie osłabiające siłę reakcji przeciwzapalnej.  Stawiane są hipotezy, że melatonina może wywierać działania ochronne w śródmiąższowym zapaleniu płuc w przebiegu COVID-19 poprzez hamowanie nadmiernej aktywacji cytokin prozapalnych. Jest to główny mechanizm, w którym koronawirus COVID-19 uszkadza płuca, wywołuje ciężką niewydolność oddechową i prowadzi do śmierci, szczególnie u osób starszych oraz obciążanych innymi chorobami somatycznymi. Melatonina miałaby hamować tę nadmierną aktywację immunologiczną, określoną jako „burza cytokin”. Ponadto u chorych wentylowanych mechanicznie melatonina miałaby zmniejszać uszkodzenie płuc wywoływane stresem oksydacyjnym [9,11–16].

Jedna ze śmiałych hipotez, opartych na rozważaniach teoretycznych, a nie na badaniach doświadczalnych, wskazuje, że łagodny przebieg COVID-19 u dzieci wynika z wysokiego poziomu wydzielania melatoniny w tym wieku. Ciężki przebieg COVID-19 u osób starszych powodowany miałby być z kolei, fizjologicznym znaczącym spadkiem wydzielania melatoniny obserwowanym wyraźnie od 55 r.ż. [17]. Rozważania teoretyczne na temat korzystnego wpływu melatoniny na przebieg ciężkich infekcji u ludzi, znajdują oparcie w wynikach badań eksperymentalnych u zwierząt. Wskazują one, że melatonina hamuje uszkodzenie tkanek, wpływając m.in. na aktywność fagocytarną neutrofilów [12]. Nie osłabia to jednak sprawności układu immunologicznego w eliminacji patogenów, która ulega zwiększeniu – efekt ten częściowo może być wynikiem poprawy jakości snu w trakcie stosowania melatoniny.

Dane te sprawiają, że mimo braku dowodów z randomizowanych badań klinicznych leczenia melatoniną w połączeniu z merkaptopuryną (lekiem będącym analogiem puryn, zaburzającym syntezę kwasów nukleinowych i stosowanym w leczeniu białaczki i zapalnych chorób jelit) wskazywana jest jako jedna z metod leczenia ciężkich postaci COVID-19.

PODSUMOWANIE

Obciążenie emocjonalne oraz zmiana stylu życia powodowane pandemią koronowirusa SARS-COV-2 powoduje wystąpienie u wielu osób objawów ze strony zdrowia psychicznego – między innymi pogorszenie jakości snu. Pierwsze opublikowane dane wskazują, że w trakcie medycznie nakazanej kwarantanny zaburzenia zasypiania i zbyt wczesne wybudzenie się ze snu może być obecne co najmniej raz w tygodniu nawet u 76% i 79% osób, podczas gdy u osób nieznajdujących się w izolacji odsetki te wynoszą 42% i 49% [18]. Aby to wywołane stresem i zmianą aktywności pogorszenie jakości snu nie utrwaliło się i nie przekształciło się w przewlekłą bezsenność, ważne jest stosowanie opisanych zasad umożliwiających utrzymanie dobrej jakości snu.

Autorzy: Adam Wichniak1,2, Katarzyna Gustavsson2, Wojciech Jernajczyk2

  1. III Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
  2. Ośrodek Medycyny Snu, Zakład Neurofizjologii Klinicznej, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

Piśmiennictwo:

  1. Główny Inspektorat Sanitarny. Dekalog bezpiecznego zachowania podczas epidemii koronawirusa. 2020; https://gis.gov.pl/bez-kategorii/dekalog-bezpiecznego-zachowania-podczas-epidemii-koronawirusa/ (wejście 23.4.2020).
  2. Worldometer. Coronavirus Mortality Rate (COVID-19). 2020; https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-death-rate/ (wejście 23.4.2020).
  3. Szelenberger W. Dwuczynnikowy model snu Aleksandra Borbely’ego. Psychiatr. Pol. 1987;21(6):490–4.
  4. Altena E, Baglioni C, Espie CA, Ellis J, Gavriloff D, Holzinger B et al. Dealing with sleep problems during home confinement due to the COVID-19 outbreak: practical recommendations from a task force of the European CBT-I Academy. J. Sleep Res. 2020;
  5. Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, Bjorvatn B, Dolenc Groselj L, Ellis JG et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J. Sleep Res. 2017;26(6):675–700.
  6. Wichniak A. Standardy leczenia farmakologicznego wybranych zaburzeń snu. W: Jarema M. red. Standardy leczenia farmakologicznego niektórych zaburzeń psychicznych., vol. 2 Wydanie, Gdańsk: Via Medica; 2015, s. 224–49.
  7. Wichniak A, Jankowski KS, Skalski M, Skwarło-Sońta K, Zawilska JB, Żarowski M et al. Treatment guidelines for Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders of the Polish Sleep Research Society and the Section of Biological Psychiatry of the Polish Psychiatric Association. Part I. Physiology, assessment and therapeutic methods. Psychiatr.Pol. 2017;51(5):793–814.
  8. Wichniak A, Jankowski KS, Skalski M, Skwarło-Sońta K, Zawilska JB, Żarowski M et al. Treatment guidelines for Circadian Rhythm Sleep – Wake Disorders of the Polish Sleep Research Society and the Section of Biological Psychiatry of the Polish Psychiatric Association. Part II. Diagnosis and treatment. Psychiatr.Pol. 2017;51(5):815–32.
  9. Biancatelli RMLC, Berrill M, Mohammed YH, Marik PE. Melatonin for the treatment of sepsis: The scientific rationale. J. Thorac. Dis. 2020;2:S54–65.
  10. Silvestri M, Rossi GA. Melatonin: Its possible role in the management of viral infections-a brief review. Ital. J. Pediatr. 2013;39(1):61.
  11. Marra A, McGrane TJ, Henson CP, Pandharipande PP. Melatonin in Critical Care. Crit. Care Clin. 2019;35(2):329–40.
  12. Xu L, Zhang W, Kwak M, Zhang LJ, Lee PCW, Jin JO. Protective effect of melatonin against polymicrobial sepsis is mediated by the anti-bacterial effect of neutrophils. Front. Immunol. 2019;10(JUN).
  13. Zambrelli E, Canevini M, Gambini O, D’Agostino A. Delirium and sleep disturbances in COVID–19: a possible role for melatonin in hospitalized patients? Sleep Med. 2020;
  14. Zhang R, Wang X, Ni L, Di X, Ma B, Niu S et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020;250.
  15. Zhou Y, Hou Y, Shen J, Huang Y, Martin W, Cheng F. Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2. Cell Discov. 2020;6(1):14.
  16. Mo Y, Scheer CE, Abdallah GT. Emerging Role of Melatonin and Melatonin Receptor Agonists in Sleep and Delirium in Intensive Care Unit Patients. J. Intensive Care Med. 2016;31(7):451–5.
  17. Loh D. COVID-19, pneumonia & inflammasomes The melatonin connection. Evoutamente. 2020;(April).
  18. Xue Z, Lin L, Zhang S, Gong J, Liu J, Lu J. SARS-Cov-2 outbreak-imposed medical isolation increased sleep problems. Sleep Med. 2020;